HOME > 組織と研究者 > 計画研究概要「免疫組織の新規構築による疾患制御のための技術開発」

計画研究概要

胸腺微小環境の機能解明と構築

徳島大学先端酵素学研究所 瑙 洋介

胸腺は、獲得免疫システムの司令塔として自己と非自己の識別を担うTリンパ球を分化させるとともに、産生するTリンパ球の抗原認識特異性が自己生体に有用でしかも寛容であるように選択する。このようにTリンパ球の分化と選択を担う胸腺微小環境は主に皮質と髄質から構成されるが、それぞれを特徴づける皮質上皮細胞と髄質上皮細胞の分化・分岐・機能を裏打ちする分子機構は未だ明確ではない。我々は、皮質上皮細胞に特異的に発現されCD8 陽性キラーT細胞の正の選択に必要な胸腺プロテアソームとその構成鎖β5t を同定してその機能解析を進めるとともに、髄質上皮細胞に高く発現されT細胞の自己寛容確立に必須のケモカインCCL21 とXCL1およびサイトカイン受容体RANK を見出し、胸腺微小環境の機能を担う分子機構の解析に先鞭をつけてきた。本研究では、これらの分子群をはじめ、胸腺微小環境の分化・分岐・機能を特徴づける分子の同定と機能について、新たな胸腺ストローマ細胞分離精製の標準的手法の開発を基盤に解析を推進する。また、他のリンパ器官との連携に関する解析、胸腺微小環境の生体内再構築法開発をめざす。本研究の推進は、「免疫の場」の観点から免疫システムの本質理解に新たな光をあてると考えられる。また、胸腺微小環境の生体内再構築による自己免疫疾患の新たな制御技術の基盤樹立に寄与すると考えられる。

  1. Takada K, Takahama Y.
    Positive selection-inducing self-peptides displayed by cortical thymic epithelial cells.
    Adv Immunol. 125:87-110 (2015)
  2. Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Zhanybekova S, Murata S, Tanaka K, Hollander GA, Takahama Y.
    Aire-expressing thymic medullary epithelial cells originate from beta5t-expressing progenitor cells.
    Proc Natl Acad Sci USA. 110:9885-9890 (2013)
  3. Lkhagvasuren E, Sakata M, Ohigashi I, Takahama Y.
    Lymphotoxin beta receptor regulates the development of CCL21-expressing subset of postnatal medullary thymic epithelial cells.
    J Immunol. 190:5110-5117 (2013)
  4. Nakagawa Y, Ohigashi I, Nitta T, Sakata M, Tanaka K, Murata S, Kanagawa O, Takahama Y.
    Thymic nurse cells provide microenvironment for secondary TCRα rearrangement in cortical thymocytes.
    Proc Natl Acad Sci USA. 109:20572-20577 (2012)
  5. Lei Y, Mat Ripen A, Ishimaru N, Ohigashi I, Nagasawa T, Jeker L, Bosl M, Hollander GA, Hayashi Y, de Waal Malefyt R, Nitta T, Takahama Y.
    Aire-dependent production of XCL1 mediates medullary accumulation of thymic dendritic cells and contributes to regulatory T cell development.
    J Exp Med. 208:383-394 (2011)
  6. Nitta T, Murata S, Sasaki K, Fujii H, Mat Ripen A, Ishimaru N, Koyasu S, Tanaka K, Takahama Y.
    Thymoproteasome shapes immunocompetent repertoire of CD8+ T cells.
    Immunity. 32:29-40 (2010)
  7. Nitta T, Nitta S, Lei Y, Lipp M, Takahama Y.
    CCR7-mediated medulla migration of developing thymocytes is essential for negative selection to tissue-restricted antigens.
    Proc Natl Acad Sci USA. 106:17129-17133 (2009)
  8. Hikosaka Y, Nitta T, Ohigashi I, Yano K, Ishimaru N, Hayashi Y, Matsumoto M, Matsuo K, Penninger JM, Takayanagi H, Yokota Y, Yamada H, Yoshikai Y, Inoue J, Akiyama T, Takahama Y.
    The cytokine RANKL produced by positively selected thymocytes fosters medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator.
    Immunity. 29:438-450 (2008)
  9. Murata S, Sasaki K, Kishimoto T, Niwa S, Hayashi H, Takahama Y, Tanaka K.
    Regulation of CD8+ T cell development by thymus-specific proteasomes.
    Science. 316:1349-1353 (2007)
  10. Takahama Y.
    Journey through the thymus: stromal guides for T-cell development and selection.
    Nature Rev Immunol. 6:127-135 (2006)