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計画研究概要

二次リンパ組織ストローマ細胞の性状と機能

研究代表者：大阪大学　宮坂 昌之
研究分担者：関西医科大学　片貝 智哉、大阪大学　梅本 英司、近畿大学　早坂 晴子

研究代表者の宮坂は、リンパ節へのリンパ行性の免疫細胞の入口であるリンパ節被膜下洞を構成するストローマ細胞の機能、特にその免疫細胞動員制御能について解析する。特にリゾリン脂質産生細胞と免疫細胞との相互作用に主眼をおき、ライブイメージングを用いて、リゾリン脂質を介した新たな免疫細胞動員機構を明らかにすることを試みる。研究分担者の梅本、早坂はストローマ細胞におけるシグナル伝達機構を明らかにすることを試み、血行性、リンパ行性の免疫細胞のリンパ節へのトラフィキングの時空間的ダイナミズムの分子的解明を試みる。研究分担者の片貝は、未だ不明確なストローマ細胞の各サブセットを特定して機能的な差異を評価できる有用な分子マーカーを同定し、ストローマ細胞の単離・解析手法の確立を目指す。また、リンパ節の発達段階、局在、免疫応答時に大きく変化するストローマ細胞の多様性や、他の免疫細胞との相互作用の実態を追及する。一方で、生体内でストローマ細胞を標識し、個々の細胞集団の挙動や分化・系統関係を明らかにする。これらの解析により、二次リンパ組織ストローマ細胞の全体像に迫る。

リンパ節辺縁部、実質部におけるストローマ細胞の多様性

（左）
緑：FRC: follicular reticular cell,
青：FDC: follicular dendritic cell,
赤：MRC: marginal reticular cell
B, TはそれぞれB細胞領域、T細胞領域を示す。

（右）リンパ節内で、ストローマ細胞のネットワーク（緑）の上にT細胞（赤）が載っている。二光子顕微鏡で得た像。

リンパ節の辺縁部におけるストローマ細胞の多様性

リンパ節の一番外側である被膜直下には、複数種類のストローマ細胞が密接な位置関係をもって存在している。赤（リンパ管内皮細胞）、青（Marginal reticular cell）、緑（マクロファージ）

リンパ節内部におけるストローマ細胞の多様性

（左）リンパ節内へのリンパ球移住を司る血管であるHEV（赤）とその周囲のストローマ細胞（青、緑）。
赤：HEV（MECA-79抗体で染色）
青：FRC（ER-TR7抗体で染色）
緑：pericyte（抗SMA抗体で染色）

（右）左のHEVの部分の拡大像

脾臓におけるストローマ細胞の多様性

（左）白脾髄周囲で特定のストローマ細胞がケモカインCXCL12を産生している。
赤：小血管
青：ストローマ細胞
緑：CXCL12

（右）左の一部を拡大したもの。

  1. Rantakari P, Auvinen K, Jäppinen N, Kapraali M, Valtonen J, Karikoski M, Gerke H, Iftakhar-E-Khuda I, Keuschnigg J, Umemoto E, Tohya K, Miyasaka M, Elima K, Jalkanen S, Salmi M:
    The endothelial protein PLVAP in lymphatics controls the entry of lymphocytes and antigens into lymph nodes.
    Nat. Immunol. 16:386-396, (2015).
  2. Hayasaka H, Kobayashi D, Yoshimura H, Nakayama EE, Shioda T, Miyasaka M:
    The HIV-1 Gp120/CXCR4 axis promotes CCR7 ligand-dependent CD4 T cell migration: CCR7 homo- and CCR7/CXCR4 hetero-oligomer formation as a possible mechanism for up-regulation of functional CCR7.
    PLoS One. 10:e0117454, （2015）.
  3. Katakai T, Kondo N, Ueda Y, Kinashi T.
    Autotaxin produced by stromal cells promotes LFA-1-independent and Rho-dependent interstitial T cell motility in the lymph node paracortex.
    J. Immunol. 193:617-626, (2014).
  4. Katakai T, Habiro K, Kinashi T:
    Dendritic cells regulate high-speed interstitial T cell migration in the lymph node via LFA-1/ICAM-1.
    J. Immunol. 191:1188-1199, (2013).
  5. Bai Z, Cai L, Umemoto E, Takeda A, Tohya K, Komai Y, Veeraveedu PT, Hata E, Sugiura Y, Kubo A, Suematsu M, Hayasaka H, Okudaira S, Aoki J, Tanaka T, Albers HM, Ovaa H, Miyasaka M:
    Constitutive lymphocyte transmigration across the basal lamina of high endothelial venules is regulated by the autotaxin/lysophosphatidic acid axis.
    J. Immunol. 190:2036-2048, (2013).
  6. Umemoto E, Takeda A, Jin S, Luo Z, Nakahogi N, Hayasaka H, Lee CM, Tanaka T, Miyasaka M:
    Dynamic changes in endothelial cell adhesion molecule nepmucin/CD300LG expression under physiological and pathological conditions.
    PLoS One. 8:e8368, (2013).
  7. Umemoto E, Otani K, Ikeno T, Verjan Garcia N, Hayasaka H, Bai Z, Jang MH, Tanaka T, Ueda K, Miyasaka M:
    Constitutive plasmacytoid dendritic cell migration to the splenic white pulp is cooperatively regulated by CCR7- and CXCR4-mediated signaling.
    J. Immunol., 189:191-199 (2012)
  8. Katakai T:
    Marginal reticular cells: a stromal subset directly descended from the lymphoid tissue organizer.
    Front. Immunol. 3: 200, (2012)
研究代表者：宮坂 昌之

研究分担者：片貝 智哉

研究分担者：梅本 英司

研究分担者：早坂 晴子