公募研究概要

免疫空間における腸型樹状細胞の誘導とその攪乱

研究代表者：徳島文理大学香川薬学部生体防御学講座　岩田 誠
連携研究者：徳島文理大学香川薬学部　大岡 嘉治／竹内 一／中妻 彩

腸間膜リンパ節（MLN）には、ビタミンAからレチノイン酸を産生する高い能力を持つ樹状細胞（DC）が存在する。このDCは、レチノイン酸によるリンパ球ホーミングや T 細胞機能分化の制御を通じて、腸管免疫や経口免疫寛容に重要な役割を担う。このDCの分化誘導機序を解明するために、我々はこれまでにレチノイン酸合成酵素RALDH2の発現に関与する因子を、GM-CSFを始めとして数種同定し、RALDH2(+) DCの誘導に成功した。しかし、このDCの性質には、生理的なRALDH2(+) MLN-DC（「腸型DC」）と一致しない点も複数あった。本研究では「腸型DC」への分化成熟に必要な、腸の四次元空間でのDCの動きと粘膜上皮細胞やストローマ細胞との相互作用を解析し、それに基づいて未熟DCから「腸型DC」への分化誘導系を構築する。この誘導系を用いて、腸組織に存在する自律神経系や内分泌系を含む種々の生理活性因子について、DC分化誘導への影響を検定する。また、レチノイン酸シグナルは、MLN-DC自体の性質を維持するためにも重要であり、その欠如は、特に経口抗原特異的な炎症性またはアレルギー性疾患の原因となる可能性がある。これらの要因によるDC分化の攪乱と種々の疾患との関係を解明し、その治療法の基礎を構築する。

腸間膜リンパ節（MLN）には、レチノイン酸（RA）産生能を持つ樹状細胞（DC）が存在し、RA依存性にリンパ球ホーミングとT 細胞機能分化を制御して免疫反応や経口免疫寛容に寄与する。我々は、RA合成酵素RALDH2の発現に関与する因子としてGM-CSFとRAなどを同定したが、生理的な成熟型CD103(+)RALDH2(high) MLN-DC（「腸型DC」）の分化誘導機序には不明の点が多かった。本研究では、多くの「腸型DC」が小腸粘膜固有層由来であり、その分化成熟過程に伴う、腸の四次元空間でのDCの動きと小腸組織内環境との相互作用を考慮、解析して、「腸型DC」の分化誘導系の構築を図った。Flt3リガンドで骨髄細胞から分化誘導した未熟DCを、RAとGM-CSFで一定期間刺激すると、CD103(+)RALDH2(intermediate) DCへと分化した。このDCを、Toll様受容体などから刺激すると、成熟型CD103(+)RALDH2（high) DCへと分化したが、炎症性サイトカインを産生した。一方、小腸上皮細胞に発現し、CD103への結合能を有するE-cadherinでRA/GM-CSF処理DCを刺激したところ、炎症性サイトカインを産生しないCD103(+)RALDH2（high) 成熟DCへと分化した。但し、E-cadherinはCD103ではなく、主にインテグリンβ1を介して作用していた。このDCは、TGF-βの存在下で、腸指向性のFoxp3(+)制御性T細胞を分化誘導し、「腸型DC」の性質と合致していた。さらに、このDCの投与は、実験的炎症性腸炎の寛解を促進した。
他方、RAシグナル欠乏下では、一部のMLN-DCサブセットが、その性質を著しく変化させ、IL-13高産生性の新規炎症性ヘルパーT細胞を分化誘導し、経口抗原特異的IgE抗体産生に寄与することが示唆された。

研究代表者：岩田 誠
研究室HP


連携研究者：大岡 嘉治


連携研究者：竹内 一


連携研究者：中妻 彩