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公募研究概要
サイトカイン産生性免疫微小環境の可視化と機能解析
研究代表者：京都大学ウイルス研究所 生田 宏一
連携研究者：京都大学ウイルス研究所 谷一 靖江／原 崇裕
大阪大学大学院医学系研究科 石井 優
免疫微小環境はリンパ球の分化・維持・応答に重要な働きをしているが、機能的なマーカーが少ないためその実態は十分にはわかっていない。免疫微小環境においてIL-7とIL-15は特に重要なサイトカインである。IL-7は初期リンパ球の増殖・分化や成熟T細胞の維持などに関与し、IL-15もNK細胞の増殖・分化や成熟T細胞の維持など重要な働きをしている。私たちは、これまでにIL-7-GFPノックインマウスと組織特異的IL-7遺伝子破壊マウスを用いて、IL-7産生細胞の生体内分布と機能を明らかにしてきた。しかしながら、IL-15産生細胞については詳細が不明である。本研究では、IL-15-CFPノックインマウスと組織特異的IL-15遺伝子破壊マウスという新たな実験系を構築し、IL-15の産生能を手がかりにして免疫微小環境を詳細に解析する。まずIL-15-CFPノックインマウスを用いて、IL-15産生細胞の生体内分布を明らかにする。次に、組織特異的IL-15遺伝子破壊マウスを用いて、IL-15産生細胞の局所における機能を明らかにする。これらの解析により、サイトカイン産生性免疫微小環境の全体像に迫る。
- Tani-ichi S, Shinba A, Wagatsuma K, Miyachi H, Kitano S, Imai K, Hara T, Ikuta K.
The interleukin-7 receptor controls development and maturation of late stages of thymocyte subpopulations.
Proc Natl Acad Sci USA. 110:612-617 (2013) - Sekai M, Tani-ichi S, Yoneyama M, Fujita T, Kina T, Ikuta K.
Lymphocyte-stromal cell interaction induces IL-7 expression by interferon regulatory factors.
Mol Immunol. 54:378-385 (2013) - Liang B, Hara T, Wagatsuma K, Zhang J, Maki K, Miyachi H, Kitano S, Yabe-Nishimura C, Tani-ichi S, Ikuta K.
Role of hepatocyte-derived IL-7 in maintenance of intrahepatic NK T and T cells and development of B cells in fetal liver.
J Immunol. 189:4444-4450 (2012) - Hara T, Shitara S, Imai K, Miyachi H, Kitano S, Yao H, Tani-ichi S, Ikuta K.
Identification of interleukin-7-producing cells in primary and secondary lymphoid organs using IL-7-GFP knock-in mice.
J Immunol. 189:1577-1584 (2012)
IL-15遺伝子座にCFP cDNAを挿入したIL-15-CFPノックインマウスを作製し、生体内におけるIL-15産生細胞の分布を解析した。その結果、骨髄では主に血管周囲に存在するVCAM-1陽性の間葉系ストローマ細胞にIL-15の発現が見られた。胸腺ではMHCクラスIIを強く発現する成熟した胸腺髄質上皮細胞にIL-15の発現が検出された。リンパ節ではＴ細胞領域の細網線維芽細胞や樹状細胞がIL-15を産生していた。さらに、高内皮性細静脈とすべての血管内皮細胞でIL-15が検出された。脾臓ではVCAM-1陽性のストローマ細胞の一部がIL-15を発現しており、その発現細胞は加齢とともに増加した。また、LPSを投与して炎症を惹起すると、血管内皮細胞とリンパ管内皮細胞のIL-15産生が亢進することを見出した。以上の結果から、生体内のIL-15産生性ストローマ細胞を初めて同定し、その特徴的な分布と発現様式を明らかにした。
- Huang Y, Heiser RA, Detanico TO, Getahun A, Kirchenbaum GA, Aydintug MK, Smith CW, Carding SR, Ikuta K, Huang H, Wysocki LJ, Cambier JC, O’Brien RL, Born WK.
γδ T cells affect IL-4 production and B cell tolerance.
Proc Natl Acad Sci USA. 112(1):E39-48 (2015) - Nakamura M, Shibata K, Hatano S, Sato T, Ohkawa Y, Yamada H, Ikuta K, Yoshikai Y.
A genome-wide analysis identifies a Notch-RBP-Jκ–IL-7Rα axis that controls IL-17-producing γδ T cell homeostasis in mice.
J Immunol. 194: 243-251 (2015). - Tsuneto M, Kajikhina E, Seiler K, Reimer A, Tornack J, Bouquet C, Simmons S, Knoll M, Wolf I, Tokoyoda K, Hauser A, Hara T, Tani-Ichi S, Ikuta K, Grün JR, Grützkau A, Engels N, Wienands J, Yanagisawa Y, Ohnishi K, Melchers F.
Environments of B cell development.
Immunol Lett. 157:60-63 (2014) - Cui G, Hara T, Simmons S, Wagatsuma K, Abe A, Miyachi H, Kitano S, Ishii M, Tani-ichi S, Ikuta K.
Characterization of the interleukin-15 niche in primary and secondary lymphoid organs in vivo.
Proc Natl Acad Sci USA. 111:1915-1920 (2014) - Tsuneto M, Tokoyoda K, Kajikhina E, Hauser AE, Hara T, Tani-ichi S, Ikuta K, Melchers F.
B cell progenitors and precursors change their microenvironment in fetal liver during early development.
Stem Cells. 31:2800-2812 (2013) - Hanazawa A, Hayashizaki K, Shinoda K, Yagita H, Okumura K, Löhning M, Hara T, Tani-ichi S, Ikuta K, Eckes B, Radbruch A, Tokoyoda K, Nakayama T.
CD49b-dependent establishment of T helper cell memory.
Immunol Cell Biol. 91:524-531 (2013) - Lee JK, Won C, Yi EH, Seok SH, Kim MH, Kim SJ, Chung MH, Lee HG, Ikuta K, Ye SK.
Signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) contributes to T-cell homeostasis by regulating pro-survival Bcl-2 family genes.
Immunol. 140:288-300 (2013) - Shitara S, Hara T, Liang B, Wagatsuma K, Zuklys S, Holländer GA, Nakase H, Chiba T, Tani-ichi S, Ikuta K.
Interleukin-7 produced by thymic epithelial cells plays a major role in the development of thymocytes and TCRγδ+ intraepithelial lymphocytes.
J Immunol. 190:6173-6179 (2013)
