公募研究概要

免疫老化、自己免疫疾患発症における胸腺髄質上皮細胞の変容とその意義

京都大学大学院 医学研究科 免疫細胞生物学　濱崎 洋子

加齢に伴う免疫応答能の低下や自己寛容維持機構の劣化、炎症性素因の増大（免疫老化）は、感染症、癌、自己免疫病に代表される高齢化社会の主要疾患の発症に大きく寄与している。胸腺は、獲得免疫応答の司令塔となるＴ細胞の産生と自己寛容の確立を司る中枢免疫器官であり、加齢に伴うその早期退縮は免疫老化の主因の一つと考えられている。近年、胸腺の主要なストロマである胸腺上皮細胞の性状解析が分子・細胞レベルで急速に進んでいる。その結果、髄質上皮細胞が末梢組織特異的自己抗原に対する中枢性自己寛容の成立に必須であるという新たな概念が確立し、またその発生に必要なシグナルも明らかになってきた。興味深いことに、髄質上皮細胞は当初予想されていた以上にturnoverの速い細胞であり、また胸腺退縮の過程でより早期にその数が減少することから、思春期以降に認められる自己免疫疾患発症率の増加や加齢に伴う自己寛容の劣化傾向に深く関わる可能性が示唆されている。また髄質上皮細胞の異常はSLEなどの全身性自己免疫疾患自然発症モデルマウスにおいてもしばしば認められることから、体細胞が広く発現する抗原に対する自己抗体の産生を主因とする全身性自己免疫疾患の発症とその病態にも関与する可能性が指摘されている。申請者はこれまでに、Aireを発現する胸腺髄質上皮細胞の発生機構と、そのturnoverを生涯維持する細胞の同定を行ってきた。本研究ではこの髄質上皮幹細胞に着目し、自己寛容を担う胸腺髄質領域の正常な維持と退縮機構の解明を基盤に、免疫老化現象の一端を担う加齢に伴う緩徐な自己寛容破綻のメカニズムの理解を目指す。加えて、全身性自己免疫疾患モデルマウスに認められる髄質上皮細胞の分化異常の原因とその意義を明らかにすることで、APECEDのみならずより広範囲の自己免疫疾患発症に対して胸腺内自己寛容の異常が関与する可能性を検証する。これにより、免疫老化と自己免疫疾患の制御と克服のための方法論の確立に資することを目指す。

本公募研究期間において、下記の点について明らかにすることが出来た。

１）以前に胎児期胸腺から同定した胸腺髄質上皮前駆細胞分画に、髄質上皮細胞の産生をマウス個体のほぼ生涯にわたり維持可能で、自己複製能を有する「幹細胞」と定義しうる細胞が存在する。

２）髄質上皮幹細胞を含む細胞分画を移植することにより、髄質上皮細胞の異常に起因する自己免疫疾患の発症を抑制可能である。

３）髄質上皮幹細胞の活性は生後直後顕著に低下する。

４）髄質上皮幹細胞の活性低下は、個体の歳に依存した現象ではなく、出生前後の盛んなＴ細胞産生に因る。

以上の結果を、Immunity誌に報告した。