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公募研究概要
胸腺上皮幹細胞の活性制御機構の解明とその応用
京都大学大学院 医学研究科 免疫細胞生物学 濱崎 洋子
胸腺は、獲得免疫応答の司令塔となるT細胞の産生と自己寛容の成立を司る中枢免疫器官であり、近年その主要なストロマである胸腺上皮細胞の性状解析が分子・細胞レベルで急速に進んでいる。自己寛容を担う髄質の上皮細胞に発現するAire遺伝子の異常が、臓器特異的自己免疫疾患APECEDの原因となることはよく知られたところであるが、髄質上皮細胞の分化・性状の異常は、その他様々な自己免疫疾患の発症に随伴あるいは先行して認められることが最近明らかになってきた。また興味深いことに、髄質上皮細胞は胸腺退縮の過程でより早期にその数が減少することから、加齢に伴う自己寛容の劣化傾向、自己免疫疾患発症率の増加にも深く関与する可能性が示唆されている。
私達はこれまでに、胸腺髄質上皮細胞の発生機構の解明と、その産生を生涯維持することが可能な髄質上皮幹細胞の同定を行ってきた。また、髄質上皮幹細胞の活性が加齢に伴い低下すること、この現象が生後直後の爆発的なT細胞産生に因るものであることを明らかにした。以上の成果を基に本研究では、以下3点にアプローチしたい。1)胸腺髄質上皮幹細胞の活性を制御するメカニズムを明らかにし、胸腺退縮機構とその意義の理解につなげる。2)髄質上皮細胞の早期減少と加齢に伴う緩徐な自己寛容破綻との関連性を明らかにする。3)自己免疫疾患モデルマウスに認められる髄質上皮細胞の分化異常の原因とその意義を明らかにし、それが様々な自己免疫疾患の発症と病態にどのように寄与しうるのかを検証する。以上により、加齢に伴う免疫機能の低下と変容及び自己免疫疾患の制御と克服のための方法論の確立に資することを目指す。
- Sekai M, Hamazaki Y✝, Minato N.
Medullary thymic epithelial stem cells maintain a functional thymus to ensure lifelong central T cell tolerance.
Immunity 2014 Nov 14: 41(5), 753–761, (✝Correspondence) - Kawai Y*, Hamazaki Y*✝, Fujita H, Fujita A, Sato T, Furuse M, Fujimoto T, Jetten AM, Agata Y and Minato N.
Claudin-4 induction by E protein activity in later stages of CD4/8 double-positive thymocytes to increase positive selection efficiency.
Proc Natl Acad Sci USA 2011 Mar 8;108(10):4075-80 (✝Correspondence * Co-first authors) - Shimatani K, Nakashima Y, Hattori M, Hamazaki Y, Minato N.
PD-1+ memory phenotype CD4+ T cells expressing C/EBPα underlie T cell immunodepression in senescence and leukemia
Proc Natl Acad Sci USA 2009 Sep 15;106:15807-12 - Hamazaki Y, Fujita H, Kobayashi T, Choi Y, Scott HS, Matsumoto M, Minato N.
Medullary thymic epithelial cells expressing Aire represent a unique lineage derived from cells expressing claudin.
Nat. Immunol. 2007 Mar; 8(3):304-11.