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公募研究概要
自己免疫寛容に必要な胸腺上皮細胞の特性を決定する分子機構の解明
研究代表者:東京大学医科学研究所 分子発癌分野 秋山 泰身
連携研究者:東京大学医科学研究所 分子発癌分野 井上 純一郎
自己寛容なT細胞と制御性T細胞が胸腺で分化する際、胸腺を構成するストローマ系細胞の一群である胸腺上皮細胞が必要です。胸腺上皮細胞は髄質上皮細胞と皮質上皮細胞に分類できますが、髄質上皮細胞はインシュリンなど特定の組織にしか発現しないタンパク質でも異所的に発現できるというユニークな性質を持っています。胸腺内のT細胞が組織特異的タンパク質を高親和性で認識すると、アポトーシスを起こすか、制御性T細胞に変換されます。その結果、自己応答性T細胞が胸腺外に出ることは抑制され、自己免疫疾患の発症が防がれることが分かっています。
髄質上皮細胞は、様々な組織特異的抗原の発現に加え、それらの一部を制御する核内因子AIREの発現、MHC分子や共刺激分子CD80/CD86の高発現 など、他の上皮細胞には見られない様々な特性を持っています。ところが、これら髄質上皮細胞の特性が、どのような分子機構で成立するのか、あまりよく分かっていません。そして、その解明に挑むことは、免疫系の根幹の一つである自己―非自己識別機構を理解するためだけでなく、自己免疫疾患の発症を抑制する機構を分子レベルで明らかにする上でも重要な課題と言えます。
髄質上皮細胞は前駆・幹細胞から分化する過程で、その特性を獲得すると予想されます。そこで髄質上皮細胞へ分化する前駆細胞を明らかにし、成熟した髄質上皮細胞と比較して解析することで、髄質上皮細胞の特性を規定する因子およびシグナルの同定を目指します。
- Akiyama N, Shinzawa M, Miyauchi M, Yanai H, Tateishi R, Shimo Y, Ohshima D, Matsuo K, Sasaki I, Hoshino K, Wu G, Yagi S, Inoue J, Kaisho T, and Akiyama T.
Limitation of immune tolerance–inducing thymic epithelial cell development by Spi-B–mediated negative feedback regulation
J. Exp. Med., 211: 2425-2438 (2014) - Mouri Y, Yano M, Shinzawa M, Shimo Y, Hirota F, Nishikawa Y, Nii T, Kiyonari H, Abe T, Uehara H, Izumi K, Tamada K, Chen L, Penninger JM, Inoue J, Akiyama T, and Matsumoto M.
Lymphotoxin Signal Promotes Thymic Organogenesis by Eliciting RANK Expression in the Embryonic Thymic Stroma
J. Immunol., 186: 5047-57 (2011) - Akiyama T, Shimo Y, Yanai H, Qin J, Ohsima, D, Maruyama Y, Asaumi Y, Kitazawa J, Takayanagi H, Penninger JM, Matsumoto M, Nitta T, Takahama Y, and Inoue J.
The Tumor necrosis family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance
Immunity, 29: 423-437 (2008)