正常なヒトの体細胞は無限に増殖できるわけではなく、一定の回数分裂を繰り返した後に分裂寿命を迎え増殖を停止する(図−1)。この現象は細胞老化(cellular senescence)と呼ばれ、細胞分裂に伴うテロメア構造の変化に起因するDNAダメージや細胞分裂に伴う酸化的ストレスなど、細胞の内外から生じる様々なストレスにより引き起こされる現象であると考えられる。高齢者より採取した細胞は若い人より採取した細胞に比べ分裂可能回数が少ないことや、遺伝性早老症の患者より採取した細胞は同年齢の健常人より採取した細胞に比べ明らかに分裂可能回数が少ないことなどは、細胞老化が個体老化と密接な関係があることを示唆している。ここ数年の間に個体老化の進行を調節する働きを持つ遺伝子が次々に同定されたが、これらの多くが、ストレス制御やDNA修復など細胞老化と密接に関係していることからも細胞老化が個体老化の一因となっている可能性が考えられる。
1 p16INK4a 遺伝子発現制御機構の解明
2

Epstein-Barr Virus (EBV)によるp16INK4a /RB-pathway遮断の分子メカニズムの解明とその癌治療への応用

3 E2Fの活性制御機構と発癌の関係について
4 サイクリンDキナーゼ(CDK4/6)の活性調節機構と発癌制御について
5 発癌ストレスと個体老化の関係について
図−1
一方、癌化した細胞の殆どが、もはや細胞老化を起こさないことや、多くの癌抑制遺伝子を欠失させることにより細胞老化が起こらなくなることから、細胞老化は正常細胞に備わる癌抑制機構としても働いている可能性が指摘されている。ヒトの細胞の場合、細胞老化の誘導に中心的な役割をしているのがp16Ink4a/RB経路である。ヒトの癌細胞ではp16Ink4a/RB経路のどこかに異常がおきているためにp16Ink4a/RB経路が機能しなくなっていると考えられる。原研究室ではでは細胞老化誘導の中心的な役割を担うp16Ink4a/RB経路を中心にその作用機序解明を通して癌抑制と個体老化の分子メカニズムの解明を目指しています。


主な研究内容
研究内容