高浜ラボ研究の興味と内容

胸腺におけるＴリンパ球の分化過程には、生体にとって有用な幼若Ｔリンパ球だけが成熟を許される「正と負の選択」のプロセスが内包されており、この選択プロセスは「自己と非自己を識別し外来非自己のみ攻撃する」という、私たち人間が地球上で健康に生きていくために必要な免疫システムの根幹的性状の形成に不可欠です。胸腺内で分化を開始したＴリンパ球は、遺伝子再構成により任意の特異性を持つ抗原レセプターを発現しますが、その結果、自己成分に強く反応してしまう認識特異性を持った細胞は有害な細胞として排除され(負の選択, 1992)、一方、外来抗原に対して認識特異性を持つ細胞は有用な細胞として生存と成熟を誘導されます(正の選択, 1994)。１種類の抗原レセプターからの信号による分化制御であるにもかかわらず、信号の質と量によって全く正反対の生死運命がもたらされる正と負の選択がそれぞれどのように決定されるかは、私たちを含め多くの研究者が興味を共有して旺盛に研究を進めていますが(1998, 2006, 2010)、現在もまだ不明です。Ｔリンパ球選択の分子機構解明に向けた研究は、先天的なゲノム情報の限界を超越して多様な外部情報に適応する生体の頑強性と適応性の理解という観点から興味深いテーマです。

また、Ｔリンパ球の分化は胸腺という小器官の中で起こります。しかし、Ｔリンパ球を含む血球細胞の生物学が比較的進んでいるのに対して、血球細胞の分化や機能を制御するリンパ組織の微小環境の分子細胞生物学的理解は遅れています。私たちは、胸腺被膜直下の皮質上皮細胞にサイトカインTGFβが発現され幼若Ｔリンパ球の細胞周期回転と分化を調節していることを明らかにしたのを皮切りに胸腺微少環境の分子本体解明に向けた研究を開始し(1994)、正の選択をうけて成熟するＴリンパ球が胸腺皮質から髄質へと移動するには髄質上皮細胞に発現されるCCR7ケモカインシグナルが必須であり(2002, 2004)、ケモカインによる血液系細胞の髄質移動が中枢性自己寛容の確立に必須であることを明らかにするとともに(2006, 2009, 2011)、胸腺皮質上皮細胞特異的なプロテアソーム構成鎖β5tを同定し、β5tを含む胸腺プロテアソームがCD8陽性キラーＴリンパ球の生成に必須であることを明らかにしました(2007, 2010, 2010)。また、自己寛容の確立を制御する胸腺髄質の形成が成熟Ｔリンパ球由来のサイトカインRANKLによって制御されていることを明らかにしました(2008, 2011)。これら独自の成果に基づいて胸腺微小環境の分子本態の解明を目指す研究は、血球細胞ばかりに注目した従来の研究からは明らかにされることのなかった、免疫疾患の画期的な制御法開発を提示すると期待される興味深いテーマです。

私たちは胸腺でのＴリンパ球分化を興味の中心に据え、「なぜだろう・なぜかしら」という個人個人のすなおな疑問にすなおに立ち向かうように心がけています。科学とは、あくまで個々の人間による知的活動であるという基本姿勢に立ち、そういった個人が共同して生体の新たな仕組みを解き明かしていく場が研究室であるとの認識を共有することによって、人類の知的財産蓄積に貢献したい、また、免疫疾患の克服に貢献したい、と考えています。研究内容に興味を共有し、研究活動によって自身の発露を目指す、諸君の参加を期待しています。